海外第Ⅲ相臨床試験(MEK116513試験)COMBI-v(海外データ) ノバルティス ファーマ株式会社

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海外第Ⅲ相臨床試験(MEK116513試験)
COMBI-v(検証試験、海外データ)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等は以下をご参照ください。
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Robert, C. et al.: N. Engl. J. Med. 2015;372(1): 30-39<承認時評価資料>〔20160382〕
【利益相反:ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が7名含まれている。】
Grob, J. J. et al.: Lancet. Oncol. 2015;16(13): 1389-1398<承認時評価資料>〔20160410〕】
【利益相反:ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が8名含まれている。】
社内資料:海外第Ⅲ相臨床試験(MEK116513試験、COMBI-v)
(2016年3月28日承認、CTD2.7.6 MEK116513試験(COMBI-v試験))<承認時評価資料>〔20160216〕

試験デザイン

目的
BRAF V600E/K変異を有する進行性又は転移性の悪性黒色腫患者を対象にタフィンラー・メキニスト併用療法の有効性[全生存期間(OS)を指標としたベムラフェニブ単剤療法に対する優越性等]と安全性及び忍容性を検討する。
対象
BRAF V600E/K変異を有する進行性(切除不能Ⅲc期)又は転移性(Ⅳ期)の悪性黒色腫患者。
試験方法

※1:腫瘍組織におけるBRAF V600E/K変異の検出は中央測定機関で THxID BRAF IUO Assayを用いて実施。

治験薬の投与は、病勢進行(PD)、死亡、許容できない毒性、同意の撤回のいずれかが確認されるまで継続した。

主要評価項目
全生存期間(OS)*1
副次評価項目
無増悪生存期間(PFS)*2、奏効率*3、奏効期間*4、有害事象及び臨床評価(バイタルサイン、理学的検査、眼科学的検査、12誘導心電図、心エコー検査、臨床検査値)
探索的評価項目
QOL(QLQ-C30)

*1:無作為化割付けされた時点から死亡(死亡原因は問わない)までの期間
*2:無作為化割付けされた時点からPD又は死亡(死亡原因は問わない)までのいずれか早い時点までの期間
*3:RECIST v1.1に基づき確定した完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)が得られた被験者の割合
*4:確定奏効が得られた被験者のうち、最初にCR又はPRが得られてから進行(PD)又は死亡(死亡原因は問わない)までの期間
解析計画
検定方法として、log-rank検定、χ2検定、ANCOVAを採用した。両側有意水準として0.05を採用した。
データカットオフ
2014年4月17日

OS [主要評価項目]

OSの中央値は、タフィンラー・メキニスト併用療法群で未到達、ベムラフェニブ単剤療法群で17.2ヵ月であり、ハザード比は0.69(95%CI:0.53-0.89)であった。タフィンラー・メキニスト併用療法群において、ベムラフェニブ単剤療法群に比べ統計学的に有意なOSの延長が認められた(p=0.005、層別log-rank検定)。

OS(ITT集団)

NR:到達せず

※1:ハザード比及び層別log-rank検定のp値は、無作為化時の層別因子(ベースライン時のLDH及びBRAF遺伝子変異)で調整した。
※2:層別log-rank検定

PFS [副次評価項目]

PFSの中央値は、タフィンラー・メキニスト併用療法群で11.4ヵ月、ベムラフェニブ単剤療法群で7.3ヵ月であり、ハザード比は0.56(95%CI:0.46-0.69)であった。タフィンラー・メキニスト併用療法群において、ベムラフェニブ単剤療法群に比べ統計学的に有意なPFSの延長が認められた(p<0.001、層別log-rank検定)。

治験責任医師判定に基づくPFS(ITT集団)

※1:ハザード比及び層別log-rank検定のp値は、無作為化時の層別因子(ベースライン時のLDH及びBRAF遺伝子変異)で調整した。
※2:層別log-rank検定

奏効率 [副次評価項目]

治験責任医師判定に基づく確定奏効率は、タフィンラー・メキニスト併用療法群で64%、ベムラフェニブ単剤療法群で51%であり、タフィンラー・メキニスト併用療法群とベムラフェニブ単剤療法群の奏効率に統計学的に有意な差が認められた(奏効率の差13%、95%CI:5.7-20.2、p=0.0005、χ2検定)。

治験責任医師判定に基づく確定奏効率(ITT集団)

※1:CR+PR
※2:χ2検定

奏効期間 [副次評価項目]

治験責任医師判定に基づく確定奏効期間の中央値は、タフィンラー・メキニスト併用療法群で13.8ヵ月、ベムラフェニブ単剤療法群で7.5ヵ月であった。

治験責任医師判定に基づく確定奏効期間

奏効期間は治験責任医師判定に基づく確定奏効が認められた被験者を対象に評価した。
NR:到達せず

QOL [探索的評価項目]<参考情報>

QLQ-C30スコアの変化量は、観察期間中、以下のように推移した。

患者判定に基づくQLQ-C30

QLQ-C30:全30項目で構成されるがん患者のQOLを判定する評価尺度。機能の5尺度(身体、役割、認知、情緒、社会生活)、症状の3尺度(疲労感、疼痛、嘔気/嘔吐)と6単一項目(呼吸困難、不眠、食欲不振、便秘、下痢、経済的困難)、全般的QOLの1尺度を含む。

安全性[副次評価項目]

副作用はタフィンラー・メキニスト併用療法群の320/350例(91%)、ベムラフェニブ単剤療法群の342/349例(98%)に認められた。主なものは、タフィンラー・メキニスト併用療法群では発熱163例(47%)、悪寒98例(28%)、悪心81例(23%)等、ベムラフェニブ単剤療法群では関節痛162例(46%)、発疹146例(42%)、脱毛症136例(39%)等であった。
本試験において副作用による死亡例は認められなかった。
重篤な有害事象は、タフィンラー・メキニスト併用療法群の131例(37%)、ベムラフェニブ単剤療法群の122例(35%)に認められた。主なものは、タフィンラー・メキニスト併用療法群では発熱49例(14%)、駆出率減少24例(7%)、悪寒13例(4%)等、ベムラフェニブ単剤療法群では扁平上皮癌33例(9%)、ケラトアカントーマ21例(6%)、皮膚有棘細胞癌17例(5%)等であった。
投与中止に至った有害事象は、タフィンラー・メキニスト併用療法群の44例(13%)、ベムラフェニブ単剤療法群の41例(12%)に認められた。主なものは、タフィンラー・メキニスト併用療法群では発熱12例(3%)、駆出率減少10例(3%)等、ベムラフェニブ単剤療法群では関節痛7例(2%)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加5例(1%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加4例(1%)等であった。

主な副作用

n(%)

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