海外第Ⅲ相臨床試験(BRF113683試験)BREAK-3(海外データ) ノバルティス ファーマ株式会社

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海外第Ⅲ相臨床試験(BRF113683試験)
BREAK-3(検証試験、海外データ)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等は以下をご参照ください。
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Hauschild, A. et al.: Lancet. 2012;380(9839): 358-365<承認時評価資料>〔20160385〕
【利益相反:ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が4名含まれている。】
社内資料:海外第Ⅲ相臨床試験(BRF113683試験)
(2016年3月28日承認、CTD2.7.6 BRF113683試験)<承認時評価資料>〔20160218〕

試験デザイン

目的
BRAF V600E変異を有する進行性又は転移性の悪性黒色腫患者を対象にタフィンラー単剤療法の有効性[無増悪生存期間(PFS)を指標としたダカルバジンに対する優越性]と安全性及び忍容性を検討する。
対象
BRAF V600E変異を有する進行性(切除不能Ⅲ期)又は転移性(Ⅳ期)の悪性黒色腫患者。
試験方法

※1:眼球悪性黒色腫又は原発性粘膜悪性黒色腫を除く。

・治験薬の投与は、病勢進行(PD)、死亡、許容できない毒性、同意の撤回のいずれかが確認されるまで継続した。
・ダカルバジン群ではPDが確認された場合、タフィンラーに切換え(クロスオーバー)可能とした。

主要評価項目
無増悪生存期間(PFS)*1
副次評価項目
全生存期間(OS)*2、クロスオーバー後のPFS、奏効率*3、奏効期間*4、安全性、
BRAF変異のコンパニオン診断薬のバリデーション
その他の評価項目
有害事象及び臨床評価[バイタルサイン、臨床検査値、左室駆出率(LVEF)]、悪性黒色腫以外の皮膚病変及び二次性悪性腫瘍の発現率、QOL、薬物動態

*1:無作為化割付けされた時点から進行(PD)又は死亡(死亡原因は問わない)までのいずれか早い時点までの期間
*2:無作為化割付けされた時点から死亡(死亡原因は問わない)までの期間
*3:RECIST v1.1に基づく完全奏効(CR)又は部分奏効(PR)が得られた被験者の割合
*4:確定奏効が得られた被験者のうち、最初にCR又はPRが得られてからPD又は死亡(死亡原因は問わない)までの期間
解析計画
検定方法として、log-rank検定を採用した。両側有意水準として0.05を採用した。
データカットオフ
2011年12月19日
(ダカルバジン)【用法・用量】(抜粋)1. 悪性黒色腫 通常成人では、ダカルバジンとして1日量100〜200mgを5日間連日静脈内投与し、以後約4週間休薬する。これを1コースとし繰り返し投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。
ダカルバジンの「用法・用量に関連する使用上の注意」「使用上の注意」は添付文書をご参照ください。
(タフィンラー)6. 用法及び用量(抜粋)〈悪性黒色腫〉通常、成人にはダブラフェニブとして1回150mgを1日2回、空腹時に経口投与する。ただし、術後補助療法の場合には、トラメチニブと併用し、投与期間は12ヵ月間までとする。なお、患者の状態により適宜減量する。
タフィンラーの「効能又は効果に関連する注意」「用法及び用量に関連する注意」「重要な基本的注意」は添付文書をご参照ください。

PFS [主要評価項目](検証的な解析項目)

治験責任医師判定に基づくPFSの中央値は、タフィンラー単剤療法群で5.1ヵ月、ダカルバジン群で2.7ヵ月であり、ハザード比は0.30(95%CI:0.18-0.51)であった。タフィンラー単剤療法群において、ダカルバジン群に比べ統計学的に有意なPFSの延長が認められた(p<0.0001、層別log-rank検定)。

治験責任医師判定に基づくPFS(ITT集団)

※1:ハザード比及び層別log-rank検定のp値は、スクリーニング時の病期で調整した。
※2:層別log-rank検定

OS [副次評価項目]

OSの調査期間の中央値は4.9ヵ月(範囲:0-9.9ヵ月)であり、死亡は30例であった。両投与群ともOSの中央値を算出できる期間及び例数には達していなかった。OSの解析によるハザード比は0.61(95%CI:0.25-1.48、層別log-rank検定)であった。

OS(ITT集団)

奏効率 [副次評価項目]

治験責任医師判定に基づく確定奏効率は、タフィンラー単剤療法群で53%、ダカルバジン群で19%であり、タフィンラー単剤療法群とダカルバジン群の奏効率の差(95%CI)は34%(19.8-47.6)であった。

治験責任医師判定に基づく確定奏効率(ITT集団)

※1:CR+PR

奏効期間 [副次評価項目]

治験責任医師判定に基づく確定奏効期間の中央値は、タフィンラー単剤療法群で5.6ヵ月、ダカルバジン群では奏効期間の中央値を算出できる例数に達していなかった。

治験責任医師判定に基づく確定奏効期間

奏効期間は治験責任医師判定に基づく確定奏効が認められた被験者を対象に評価した。
NR:到達せず

安全性[副次評価項目]

副作用はタフィンラー単剤療法群の164/187例(88%)、ダカルバジン群の43/59例(73%)に認められた。主なものは、タフィンラー単剤療法群では過角化63例(34%)、皮膚乳頭腫40例(21%)、脱毛症37例(20%)等、ダカルバジン群では悪心21例(36%)、疲労13例(22%)、嘔吐12例(20%)等であった。
本試験において副作用による死亡例は認められなかった。
重篤な有害事象は、タフィンラー単剤療法群の43例(23%)、ダカルバジン群の13例(22%)に認められた。主なものは、タフィンラー単剤療法群では発熱及び扁平上皮癌各7例(4%)、皮膚有棘細胞癌及び悪性黒色腫各3例(2%)、嘔吐、心房細動、駆出率減少及び低血圧各2例(1%)、ダカルバジン群では腹痛2例(3%)、嘔吐、貧血、便秘、肝臓痛、悪心、肺塞栓症、狭心症、うつ病、眼瞼浮腫、発熱性好中球減少症、消化管感染、血尿、多汗症、嗜眠、好中球減少症、疼痛、敗血症、脾破裂及び白血球数減少各1例(2%)であった。
投与中止に至った有害事象は、タフィンラー単剤療法群の5例(3%)、ダカルバジン群の2例(3%)に認められた。治験薬の投与中止に至った有害事象は、タフィンラー単剤療法群で肝臓痛、便秘、僧帽弁疾患、筋力低下、心筋梗塞及び三尖弁疾患各1例(<1%)、ダカルバジン群で肝臓痛、腹痛、血尿及び亜イレウス各1例(2%)であった。

主な副作用

n(%)

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