国際共同第Ⅲ相臨床試験(F2301試験)COMBI-AD(検証試験、日本人を含む海外データ) ノバルティス ファーマ株式会社

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国際共同第Ⅲ相臨床試験(F2301試験)
COMBI-AD(検証試験、日本人を含む海外データ)

「警告・禁忌を含む使用上の注意」等は以下をご参照ください。
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Long, G. V. et al.: N. Engl. J. Med. 2017;377(19): 1813-1823〔20180231〕
【利益相反:本研究はノバルティスファーマの支援で実施した。ノバルティスファーマ社員が著者に4名含まれている。
ノバルティスファーマより謝礼金やアドバイザリー料、研究助成を受領している著者が10名含まれている。
ノバルティスファーマよりメディカルライティングについてのサポートを受けている。】
社内資料:国際共同第Ⅲ相臨床試験(F2301試験)(2018年7月2日承認、CTD2.7.6.4.1.1.)<承認時評価資料>〔20180229〕

試験デザイン

目的
BRAF V600E/K変異を有する、組織学的に病期Ⅲ期(再発ハイリスク)の皮膚悪性黒色腫と確認され、腫瘍が完全に切除された患者を対象に、プラセボに対するタフィンラー・メキニスト併用療法の有効性(無再発生存期間)、安全性を検討する。
対象
BRAF V600E/K変異を有し、組織学的に病期Ⅲ期[病期Ⅲa(リンパ節転移1mm超)、Ⅲb又はⅢc]の皮膚悪性黒色腫と確認され、腫瘍が完全に切除された患者870例
試験方法

※1:BRAF V600E/K変異の検出は中央検査施設でTHxID BRAF検査を用いて実施。
連日12ヵ月間経口投与(投与中再発、死亡又は有害事象又は同意の撤回による投与中止を除く)し、その後経過観察を行った。

主要評価項目
無再発生存期間(RFS)*1
副次評価項目
全生存期間(OS)*2、無遠隔転移生存期間(DMFS)*3、無再発期間(FFR)*4、安全性

*1:無作為化割付けされた時点から再発又は死亡(死亡原因は問わない)のいずれか早い時点までの期間
*2:無作為化割付けされた時点から死亡(死亡原因は問わない)までの期間
*3:無作為化割付けされた時点から遠隔転移又は死亡(死亡原因は問わない)のいずれか早い時点までの期間
*4:無作為化割付けされた時点から局所再発、遠隔転移、又は二次性悪性黒色腫の発現、あるいは悪性黒色腫又は毒性による死亡のいずれか早い時点までの期間
解析計画
RFS、OS: Kaplan-Meier法を用いて推定し、層別因子で調整した層別log-rank検定を用いて治療群間で比較した。
DMFS、FFR: Kaplan-Meier法を用いて推定し、層別log-rank検定を用いて治療群間で比較した。
各項目について、ハザード比のPike推定値を95%CIとともに示した。
データカットオフ
2017年6月30日

RFS [主要評価項目](検証的な解析項目)

治験責任医師判定に基づくRFSの中央値は、タフィンラー・メキニスト併用療法群で未到達、プラセボ群で16.6ヵ月であり、ハザード比は0.47(95%CI:0.39-0.58)であった。タフィンラー・メキニスト併用療法群において、プラセボ群に比べ統計学的に有意なRFSの延長が認められた(p=1.53×10-14、層別log-rank検定)。

RFS(ITT集団)

NR:到達せず

※1:ハザード比及び層別log-rank検定のp値は、無作為化時の層別因子(ベースライン時の病期、BRAF遺伝子変異)で調整した。
※2:層別log-rank検定

OS [副次評価項目]

両投与群ともOSの中央値に到達していなかった。OSの解析によるプラセボ群に対するタフィンラー・メキニスト併用療法群のハザード比は0.57(95%CI:0.42-0.79、層別log-rank検定p=6×10-4、両側)であった。

OS(ITT集団)

DMFS [副次評価項目]

両投与群ともDMFSの中央値に到達していなかった。DMFSの解析によるプラセボ群に対するタフィンラー・メキニスト併用療法群のハザード比は0.51(95%CI:0.40-0.65)であった。タフィンラー・メキニスト併用療法群において、プラセボ群に比べ統計学的に有意なDMFSの延長が認められた(p<0.001、層別log-rank検定)。

DMFS(ITT集団)

NR:到達せず
※1:層別log-rank検定

FFR [副次評価項目]

FFRの中央値は、タフィンラー・メキニスト併用療法群で未到達、プラセボ群で16.6ヵ月であり、ハザード比は0.47(95%CI:0.39-0.57)であった。タフィンラー・メキニスト併用療法群において、プラセボ群に比べ統計学的に有意なFFRの延長が認められた(p<0.001、層別log-rank検定)。

FFR(ITT集団)

NR:到達せず
※1:層別log-rank検定

安全性[副次評価項目]

副作用はタフィンラー・メキニスト併用療法群の398/435例(91.5%)、プラセボ群の272/432例(63.0%)に認められた。主なものは、タフィンラー・メキニスト併用療法群では発熱244例(56.1%)、疲労170例(39.1%)、悪寒155例(35.6%)等、プラセボ群では疲労85例(19.7%)、悪心52例(12.0%)、頭痛50例(11.6%)等であった。
本試験において副作用による死亡例は認められなかった。
重篤な有害事象は、タフィンラー・メキニスト併用療法群の155例(35.6%)、プラセボ群の44例(10.2%)に認められた。主なものは、タフィンラー・メキニスト併用療法群では発熱67例(15.4%)、悪寒、駆出率減少各13例(3.0%)、丹毒8例(1.8%)、低血圧6例(1.4%)、蜂巣炎、網脈絡膜症各5例(1.1%)、プラセボ群では駆出率減少5例(1.2%)、発熱4例(0.9%)、丹毒、蜂巣炎各1例(0.2%)等であった。
投与中止に至った有害事象は、タフィンラー・メキニスト併用療法群の114例(26.2%)、プラセボ群の12例(2.8%)に認められた。主なものは、タフィンラー・メキニスト併用療法群では発熱38例(8.7%)、悪寒16例(3.7%)、疲労8例(1.8%)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加7例(1.6%)、頭痛6例(1.4%)、関節痛、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、悪心、好中球減少症各5例(1.1%)、プラセボ群では悪心1例(0.2%)であった。

主な副作用

n(%)

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